对抗多种实体瘤!一文总览树突细胞疫苗在各类癌症中的研究进展
小编 2022-03-18
树突状(DC)细胞是什么,树突(DC)细胞疫苗,DC细胞的作用,DC细胞免疫疗法
免疫疗法是攻克癌症的希望，通过激活人体自身的免疫系统攻击癌症的方式已被证实可以用于所有的实体肿瘤。在过去的近10年中，免疫疗法已经成为癌症研究最热门的领域之一，从根本上改变了许多癌症的治疗范式，既让肿瘤患者看到了“治愈”的希望，也让肿瘤治疗步入全新的时代。
除了大家熟知的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，一种称为过继细胞 (ACT) 的癌症免疫疗法有望实现真正的个性化治疗。在 ACT 中，能够识别和杀死癌细胞的免疫细胞会被从患者体内分离出来在体外通过生物工程改造成精准杀伤肿瘤细胞的武器，或者大量增殖，然后重新注入血液。
对于一部分患者，以CAR-T疗法为代表的过继性细胞免疫疗法可以提供长期缓解甚至临床治愈，在国际舞台上大放异彩。此外，基于树突细胞的癌症免疫疗法也取得了前所未有的突破。在参与免疫应答的免疫细胞中，树突细胞是目前已知的功能最强的抗原递呈细胞，在不远的未来将成为攻克癌症的又一把利剑。
树突细胞-激活自身免疫系统攻击癌细胞
树突状细胞( dendritic cell,DC)因其表面具有星状多形性或树枝状突起而得名,是科学家 Ralph M. Steinman于1973年首先发现的，2011年10月3号，斯坦曼因树突细胞研究成果获得了诺贝尔生理及医学奖。
树突细胞之所以另医学界振奋，开启研究热潮，是因为树突细胞是目前所知的机体内功能最强的抗原递呈细胞，最大的特点是能体内充分激活T细胞，促进T细胞对异常细胞的清除;同时树突细胞还能促进T细胞富集，增强对T细胞激活。因此，DC是机体免疫应答的始动者，在免疫应答的诱导中具有独特的地位。
虽然人体的免疫系统中本来就有这种树突状细胞，但数量和活力都不够围歼癌变细胞的程度。于是，经过大量研究，研究人员将有潜力成为树突状细胞的前体细胞通过特定的方法从血液中分离出来。借助于某种特定的信使，在试管中分离出来的细胞可以获得免疫能力。当前体细胞成熟为树突状细胞时，他们即可捕获特定的肿瘤抗原，有效杀灭癌细胞。
并且体外重建的树突细胞回输体内时可以激活静息T细胞产生初次免疫应答的细胞，激活的T细胞可以被点状放大并进一步增殖。一个树突能激活100～3000 个T细胞，一部分T细胞迅速发挥巨大的抗癌作用，而另一部分会存活长达十几年到几十年成为记忆性T细胞，在下一次接触到低剂量抗原就可发生高强度的免疫应答。所以，基于树突细胞修复和重建的免疫防护系统可以持续发挥作用数十年，并在适当的条件下可以重新进入循环发挥长效的抗癌作用。
基于树突细胞的新型癌症治疗-树突疫苗
由于树突状细胞抗肿瘤特性与疫苗原理一致，因此树突细胞疗法在临床中更多的被称为树突细胞疫苗。
目前树突状细胞肿瘤疫苗正在全球范围内被迅速、广泛的研究 ,并且已在动物实验和早期的临床实验中取得了很有意义的结果，其中，脑瘤，肾癌，黑色素瘤的树突细胞疫苗研发已进入三期临床试验阶段，有望上市。大家也可以致电全球肿瘤医生网医学部咨询国内树突细胞疫苗的相关进展。
01、FDA批准的首款树突细胞疫苗-PROVENGE已上市
2010年4月，FDA批准了首个癌症治疗疫苗PROVENGE(sipuleucel T)，用于晚期前列腺癌的治疗，使该药成为第一个在美国被批准用于治疗的树突细胞疗法，开创了癌症免疫治疗的新时代，这项批复标志着20年的不懈努力终于取得成功。截至目前，已有超过30000名男性患者被处方了Provenge治疗，该药在临床上已被证明可以延长晚期疾病男性的生命。
02、肺癌-DCVAC/LuCa树突疫苗
DCVAC/LuCa是由美国一家叫做SOTIO的生物公司研发的针对非小细胞肺癌患者的树突状细胞疫苗。通过将树突状细胞与裂解死亡后的患者自体肺癌细胞所释放的抗原物质融合，使树突状细胞获得识别肺癌细胞的能力，并经过体外扩增后回输入患者体内进行治疗。
在2019年ASCO大会上公布的一项冲击晚期肺癌一线治疗方案的研究中，DCVAC/LuCa将IV期非小细胞肺癌患者的死亡风险降低了足有46%!这一研究结果为树突状细胞疫苗治疗非小细胞肺癌的疗效提供了证据。研究者认为，在一线标准化疗方案的基础上联合树突细胞疗法DCVAC/LuCa，疗效确切。
近期再次传来喜讯，值得中国的病友们振奋!
这款美国的前瞻疗法目前已经在国内知名的癌症中心-上海市胸科医院进行了 II 期临床研究，探索新型树突细胞疫苗DCVAC/LuCa(肺癌树突状细胞疫苗)联合标准卡铂/培美曲塞治疗晚期非鳞状细胞 (nsq) 非小细胞肺的安全性和有效性。结果非常振奋人心!
入组了 61 名患者，在改良意向治疗人群中(n = 44)，2 年生存率为 52.57%。截止数据发表时，还未达到中位总生存期( OS)。中位无进展生存期( PFS )为 8.0 个月，客观缓解率(ORR) 为 31.82%。
(A，B)mITT 人群的总生存期和无进展生存期曲线。(C，D)接受 DCVAC/LuCa每剂>8.95 × 10 6 DC 的患者与接受 DCVAC/LuCa每剂≤8.95 × 10 6 DC 的患者的总生存期和无进展生存期的比较。
注：DC，树突状细胞;DCVAC/LuCa，用于肺癌的树突状细胞疫苗;mITT，改良意向治疗。
因此可以证实，树突细胞疫苗DCVAC/LuCa联合培美曲塞和卡铂在没有致癌驱动因素的初治 IV 期 nsq NSCLC 患者的治疗中，显示出良好的耐受性并显示出有希望的疗效，没有出现严重或意外的不良反应，表明在选定的中国人群中是安全可行的。尽管 OS 数据还未最终确定，但这种疗法已经在提高患者生存率方面显示出协同作用和显着潜力，
03、脑瘤-AV-GBM-1
胶质母细胞瘤被称为免疫性“冷”肿瘤，这是因为脑肿瘤含有很少的免疫细胞，大脑中存在着一种叫做血脑屏障的系统，会阻碍T细胞进入大脑组织。想要这些免疫细胞需要产生针对肿瘤的免疫反应非常困难。但近两年，这种瓶颈逐渐被突破，多项疫苗的研发显示出初步的疗效，给患者带来希望。
AV-GBM-1是一种患者自体的特异性树突状细胞疫苗，旨在利用患者自身的免疫系统来寻找并消灭癌细胞这种树突细胞疫苗能够携带术后肿瘤组织中提取的特定抗原信息，注射后，将抗原信息传递给T细胞，激发起杀瘤活性。
2021年6月ASCO大会上，新型树突细胞疫苗AV-GBM-1的II期临床试验数据公布，研究显示此款新型疫苗可显着提高新诊断胶质母细胞瘤患者的无进展生存率，高于标准的治疗方案。
在这项研究中，57名患者在6 个月内接种 8 剂疫苗治疗，结果显示：AV-GBM-1 的中位无进展生存期( PFS )为 10.4 个月，对照组标准治疗方案(放疗联合替莫唑胺 )仅为6.9 个月，具有里程碑意义!
04、肾癌、胃肠间质瘤-ilixadencel(伊利沙定)
ilixadencel中的活性成分是活化的同种异体树突状细胞，其实就是健康人血液中提取的树突细胞。这些细胞在体外被激活，能够产生大量有针对性的免疫刺激因子，制备成疫苗，直接注射在患者的肿瘤部位。疫苗在进入体内后相当于是免疫触发剂，可引发肿瘤部位炎症反应，进而破坏肿瘤细胞和肿瘤组织，同时激活患者自身的免疫细胞，启动患者自身对肿瘤的免疫过程。
这款疫苗近两年备受FDA青睐：2021年1月26日被授予孤儿药称号，作为软组织肉瘤患者的一种全新治疗选择;2020年12月，ilixadencel被FDA授予快速通道指定，用于治疗胃肠间质瘤(GIST)患者;2020年5月，ilixadencel被FDA授予再生医学先进疗法的称号，用于肾细胞癌患者。
这款疫苗之所以振奋人心，原因之一是其具有广谱抗癌的潜力。临床上正在进行的关于ilixadencel的研发试验共针对六种癌症类型，包括肾癌、肝癌、胃肠道间质瘤、头颈部肿瘤、非小细胞肺癌和胃癌，研究均有一定的进展。因此这款新型的树突细胞疫苗有望治疗各类晚期实体肿瘤患者。
01)ilixadencel联合舒尼替尼,完全缓解率翻倍
最新的全球性II期MERECA 临床试验(NCT02432846)数据显示，对于新诊断的晚期转移性肾细胞癌(RCC)患者，一线治疗单独使用舒尼替尼对比舒尼替尼联合ilixadencel(伊利沙定)，联合治疗组的完全缓解率提升了2倍多(11%vs4%)!给更多的患者带来了临床治愈的希望。
02)客观缓解率33%!ilixadencel成功挑战胃肠间质瘤
基于一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT02432846)的最新结果显示：6例非常晚期的，无法手术并且已经进行靶向治疗后耐药的胃肠间质瘤患者，其中2例患者达到了临床部分缓解，整体缓解率33%;中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为19.0个月。这两例患者其中一位接受了Ilixadencel+瑞戈非尼(Stivarga)的三线治疗，获得了9个月的疾病稳定期;另1例患者接受了Ilixadencel+舒尼替尼(Sutent)的二线治疗，获得了12个月的疾病稳定期。
这款新型的疫苗潜力无限，可用于治疗肝细胞癌，胃肠道间质瘤等实体肿瘤，我们期待进一步的临床数据，希望这款疫苗能早日上市造福患者。
除了伊利沙定，还有NEO-PV-01，rocapuldencel-T，NeoVax也都在肾癌中初步显示出良好的临床效果，在此不一一介绍了，想了解更多树突细胞疫苗详细信息的可以咨询全球肿瘤医生网医学部。
05、卵巢癌-OCDC疫苗
来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的研究小组则尝试采用氧化自体全肿瘤细胞裂解物(OCDC)形成的自体树突状细胞进行免疫治疗。研究人员抽取了晚期卵巢癌患者的外周血，筛选出合适的免疫细胞后将其培养成大量的树突状细胞。(树突状细胞能摄取感染性病原体、肿瘤细胞或其他“异己”物质，并将其摄取的碎片重新提供给T细胞和其他免疫细胞，以引发特定的免疫反应。)
研究人员将晚期卵巢癌患者外周血培育出的树突状细胞暴露在患者的肿瘤提取物中，并用干扰素γ激活细胞。最后将这些拥有肿瘤细胞“碎片”或标识的树突状细胞重新注射会患者体内，激活并增强患者体内的T细胞，引起对肿瘤细胞的免疫反应。
在对25名晚期卵巢癌患者进行每三周一次，长达6个月的树突状细胞注射治疗后结果显示：
在那些对其重输回体内的树突状细胞有所应答的患者中，晚期卵巢癌患者的2年总生存率达到了100%!
而没有对树突状细胞有所应答的患者，也可理解为没有采用该项治疗的对照组患者，其总生存率仅为25%。
一位处于IV卵巢癌，预后极差的患者在2年内接受注射了28次树突状细胞，即癌症疫苗后，癌细胞得到了控制，且在之后的5年内保持了无病的状态!
06、乳腺癌-HER-2脉冲DC1疫苗
一项正在H. Lee Moffitt癌症中心和研究所进行的HER-2脉冲DC1疫苗试验将测试在高风险HER-2高表达和中度表达乳腺癌中的安全性和免疫原性，用来预防乳腺癌的复发。
研究人员认为结合化疗的树突状细胞疫苗可以增加完全反应，使乳腺癌特异性免疫细胞有更大的机会发挥功能，并预防乳腺癌的复发。入组患者在初始诱导疫苗后，进行免疫分析，随后每隔3个月施用三剂加强疫苗，并分别进行免疫分析。
关于树突细胞疫苗
现在的医学虽然还无法治愈癌症，但是已经有很多新的研究和治疗方案可以提高患者的生存治疗，尽量延长生存期。癌细胞表面存在特殊的蛋白质，通过靶向这些蛋白质，免疫系统可以特异性地消除癌细胞，同时不伤害正常的细胞。
上文中已的癌症疫苗，大部分目前都处于早期的临床试验阶段。
此外，还有一些国家的树突细胞疫苗已经正式进入临床应用，一些早期肿瘤患者可以在手术后考虑使用疫苗联合放化疗辅助治疗，起到杀伤残余癌细胞，产生免疫记忆，预防癌症复发和转移。
此外，全球在研的抗癌疫苗临床试验有200多项。科学家们说。“如果成功，在随后的试验中，个体化疫苗将被用于各类癌症，拥有足够数量的新抗原接种疫苗具有巨大潜力。
随着这些新型抗癌药物、疫苗和不断开发中的单克隆抗体研究，将被称为“绝症”的晚期癌症变为一种慢性疾病，从根本上改变对癌症治疗的观念。我们期待，从现在起10年后，人类能够接种疫苗来预防癌症，战胜癌症，相信这一天离我们不远了!
参考资料:
[1]https://www.onclive.com/view/fda-grants-orphan-drug-designation-to-ilixadencel-for-soft-tissue-sarcoma
https://ehoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40164-022-00257-2
