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KRAS基因突变靶向药"多点开花",实体瘤KRAS突变患者曙光将至

小编      2024-06-13

  KRAS基因突变靶向药"多点开花",实体瘤KRAS突变患者曙光将至

  KRAS靶点难以成药的魔咒,终将被打破

  KRAS基因是人类癌症中最常见的致癌驱动突变之一,在多种癌症类型中均有发现,包括胰腺导管癌、肺癌、结肠癌等。以美国为例,每年大约有180万新的癌症病例被诊断出来,其中约11.6%(21万人)存在KRAS突变(详见下图)。

  KRAS突变的概率

  ▲图源“astellas”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除

  注:粉色区域代表:所有KRAS突变的患者。

  其中,KRAS G12D是已知的主要突变之一(详见下图),也被喻为KRAS中的“钻石亚型”,存在于34%的胰腺导管腺癌(PDAC)、12%的结直肠癌(CRC)、4%的肺腺癌和部分其他实体瘤中。

  图1 KRAS突变的类型和比例

  KRAS突变的类型和比例

  ▲图源“BMC”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除

  注:所选肿瘤类型中,总体发病率最高的前6个KRAS等位基因

  KRAS靶点于1982年正式登上癌症研究的历史舞台,作为最早发现的肺癌驱动基因,因独特的蛋白形状,在此后的40年中,一直被医学界视为“不可成药”的靶点,也是史上最“臭名昭著”的靶点。这也意味着,患者一旦化疗或免疫疗法失败,几乎完全没有可用的靶向治疗方案,很多病友在绝望的等待中遗憾离去。

  不过值得欣慰的是,近些年来,随着首批KRAS G12C抑制剂的诞生,以及针对不同类型KRAS突变的创新药的相继涌现,KRAS靶点不可成药的魔咒终将被打破,为化疗或免疫治疗失败的胰腺癌、结直肠癌等实体瘤患者,带来了一线曙光!下面全球肿瘤医生网医学部小编,简单盘点几款疗效惊艳的KRAS抑制剂,以供癌友们参考。

  KRAS靶向药"多点开花",实体瘤KRAS突变患者曙光将至

  国研KRAS抑制剂-IBI351,剑指非小细胞肺癌,疾病控制率高达96.7%

  IBI351(GFH925)是我国自研的一款新型、强效的KRAS G12C抑制剂,通过阻断KRAS的信号转导,来诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的增殖。目前,该药已获优先审批资格,并被中国国家药品监督管理局授予国研创新药的突破性疗法认定,用于接受过≥1线全身治疗的KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。

  2023年AACR(美国癌症研究协会)大会上,公布了IBI351的1期临床研究结果。截至2023年2月10日,共纳入67例可评估疗效的患者,结果显示:

  1、部分缓解(PR):约61.2%(41例)患者,在治疗后获得了部分缓解(PR)。

  2、客观缓解率(ORR):在所有可评估疗效的患者中(n=67),其客观缓解率(ORR)达到61.2%;在接受推荐2期剂量(RP2D,即600mg,2次/天)的患者(n=30)中,其ORR达到66.7%。

  3、疾病控制率(DCR):在所有可评估疗效的患者中(n=67),其疾病控制率(DCR)高达92.5%;在接受推荐2期剂量(RP2D,即600mg,2次/天)的患者(n=30)中,其DCR更是高达96.7%!

  IBI351治疗数据

  D-1553与西妥昔单抗强强联合,打击结直肠癌,疾病控制率高达95%

  D-1553(Garsorasib)是我国自主研发的一款新型、口服的高效KRAS G12C抑制剂,可强烈抑制肿瘤生长,且具有较高的中枢神经系统渗透性。

  在2023年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,中山大学肿瘤医院研究团队公布了该药的2期临床研究(NCT04585035)结果。截至2023年8月10日,共入组40例可评估疗效的晚期或转移性KRAS G12C突变的结直肠癌患者,这些患者既往接受过平均2种(1~6种)治疗方案无效,入组后给予D-1553联合西妥昔单抗治疗,经过为期9.1个月的中位随访,结果显示:

  双药联合治疗的总体缓解率(ORR)达到45.0%,疾病控制率(DCR)高达95.0%!其中,50%的患者达到疾病稳定(SD)。这也意味着,近一半的患者接受D-1553联合西妥昔单抗治疗后,肿瘤显著缩小30%以上;此外,几乎所有患者均出现病灶不同程度的缩小或者控制稳定。

  GDC-6036:泛癌种的新型KRAS抑制剂闪亮登场,肿瘤显著缩小或消失

  GDC-6036(Divarasib)是一款口服、高效的选择性KRAS G12C抑制剂,可将KRAS G12C癌蛋白锁定在非活性状态,并关闭致癌信号,从而抑制癌细胞的生长,目前该药正研究用于非小细胞肺癌、结直肠癌、其他实体瘤的治疗。

  GDC-6036的Ⅰ期临床研究,共入组137例患者,包括55例结直肠癌患者、60例非小细胞肺癌患者、22例其他实体瘤患者(包括胰腺腺癌、胆管癌、乳腺癌、十二指肠腺癌、阑尾腺癌、子宫内膜鳞状细胞癌、肛门腺癌、胃腺癌等),入组后给予不同剂量的GDC-6036治疗。结果显示:

  1、在非小细胞肺癌患者(n=58)中:59%获得部分缓解(PR),29%达到病情稳定(SD)、2%幸运的获得了完全缓解(CR)。这也意味着,超过一半的患者,在接受GDC-6036治疗后,病灶显著缩小30%以上,甚至有患者病灶完全消失。

  GDC-6036治疗非小细胞肺癌的数据

  ▲图源“N Engl J Med”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除

  2、结直肠癌(n=55)中:在所有剂量水平中,35%的患者达到部分缓解(PR),49%的患者达到病情稳定(SD),2%的患者获得完全缓解(CR)。

  GDC-6036治疗结直肠癌的数据

  ▲图源“N Engl J Med”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除

  3、在其他实体瘤患者(n=22)中:36%的患者达到部分缓解(PR),50%的患者达到病情稳定(SD)。

  小编寄语

  我国的新药研发水平,正以前所未有的“中国”速度,迈向世界前列!即便针对令人闻风丧胆的KRAS突变,也有诸多新药的临床研发正在如火如荼地进行中。除了开篇提到的这款由日本研发且获我国新药IND批准的ASP3082注射液外,还有我国自研的IBI351、D-1553、GDC-6036、JAB-21822、GH35等众多新型KRAS抑制剂,不仅打破了KRAS突变难以成药的“魔咒”,更为曾经无药可用的晚期癌症患者带来了一丝曙光!小编也期望未来能有更多的抗癌新药获批并逐步纳入医保,以造福更多的肿瘤患者。

  做了基因检测的病友,可自行查看检测报告,一旦发现存在KRAS突变,可联系医学部,了解详细的入排标准或进行初步评估。看不懂检测报告或想申请国内外其他抗癌新技术帮助者,也可咨询医学部。

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